β-烟酰胺单核苷酸（NMN）是当下的“网红”原料。国家市场监督管理总局《对十三届全国人大四次会议第1067号建议的答复》中的内容——支持NMN及相关产品的基础性研究，引导NMN及相关产品规范发展。当前在中国流通的NMN产品主要以跨境电商的模式进行销售，随着市场的发展，涉及到的科学研究的方向也越来越多。下面我们将从市场规模、原料成分、国外法规、功效宣称、安全性等方面进行介绍，也希望让消费者更清楚了解NMN的国外发展情况。
1.市场规模
美国的市场研究公司（GlobeNewswire）的数据显示，2022年全球NMN的原料市场销售额预估为2.8亿美金，其预测到2028年，NMN的原料销售额将达到4.96亿美金，年复合增长率达到10.0%[1]。主要的供应商包括基因港（GeneHarbor）、霍伯麦（Herbalmax）、日本新和制药（Shinkowa）和音芙医药（EffePharm）。四家的原料合计占比达到了83%的市场占有率。
中国作为NMN的最大消费市场，依据艾媒数据中心数据，2020年含NMN成分食品的市场规模达51.06亿元，同比增长34.87%，预计到2023年将会以近70.25%的增速攀升至270.13亿元，行业发展速度较快[2]。市场规模和增长率如下图所示。
上述数据说明，目前的原料供应商基本都来自于中国公司，充分说明了中国原料在全球范围内存在很大的竞争优势。随着我们基础研究的不断深入，也许可以成为我国出口膳食补充剂原料的一个核心品种，也成为我国保健食品“出海”战略的具体体现。另外，中国的市场规模也是全球最大的，充分说明未来NMN若作为新食品原料或者保健食品原料后，可以更好地满足消费者需求。
2.原料成分
β-烟酰胺单核苷酸（NMN）是一种由核糖和烟酰胺衍生的核苷酸。NMN是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+）前体物质。研究表明,哺乳动物不能直接摄入NAD+,为维持体内NAD+平衡,哺乳动物体内NAD+生物合成主要依赖于NAM和烟酰胺核糖核酸等前体物质参与的烟酰胺补救途径[3]。目前，烟酰胺核糖核酸的前体物质主要包括如下两种化合物：β-烟酰胺单核苷酸（NMN）和烟酰胺核糖苷（NR），其相应的结构式如下图所示。
从上述的结构式可以看出，NMN只是比NR多了一个磷酸基，其他结构大致相同。研究表明，NR进入细胞后，在“烟酰胺核苷激酶（NRKs）”的催化下转化为NMN。
在哺乳动物体内，NMN由烟酰胺（Nicotinamide，Nam）在Nampt的催化下生成，随后NMN在烟酰胺单核苷酸腺苷转移酶（Nicotinamide mononucleotide adenosine transferase，Nmnat）的催化下生成NAD+。细胞外NMN需要去磷酸转化为烟酰胺核苷（Nicotinamide riboside，NR）才能进入肝细胞内部。进入胞内后，NR在烟酰胺核苷激酶1（Nicotinamide riboside kinase，NRK1）的作用下磷酸化生成NMN，随后NMN和ATP结合生成NAD+。NMN在人体内通过转化为NAD+以发挥其生理功能，如激活NAD+底物依赖性酶Sirt1（组蛋白脱乙酰酶，又称沉默调节蛋白）、调节细胞存活和死亡、维持氧化还原状态等[4]。
目前制备NMN的方法主要可以分为化学合成法和生物法两大类。化学合成法研究的时间较早，主要是以烟酰胺、四乙酰核糖等为原料通过不同的合成步骤进行合成。与化学合成法相比，生物法制备NMN具有技术路线简单、操作方便、绿色环保和生产成本低等优点。
目前，酶促法合成NMN的路线主要是以磷酸核糖焦磷酸（PRPP）和烟酰胺为底物在烟酰胺磷酸核糖转移酶（Nampt或Namprt）的催化下生成NMN的方式。通过人工手段构建NAMPT的突变或利用含有NAMPT的基因工程菌的方式实现合成的高效转化，从而提高NMN的产量[5]。
3.国外法规
β-烟酰胺单核苷酸（NMN）和烟酰胺单核苷（NR）是NAD+的前体物质。作为食品原料或膳食补充剂原料，其在国外法规的要求总结如下表所示。
从中可以看出，NR在欧盟、美国、日本都基本批准作为食品原料，其相当于维生素B3（烟酸）的一个来源。NMN在日本、美国作为食品原料进行管理。NMN/NR在加拿大都是作为天然健康产品进行管理。
目前也有很多中国企业正在向美国FDA申请新膳食成分（New Dietary Ingredient,NDI），这可以从FDA的网站中看到，如下图所示[6]。
从中可以看出，编号为1234和1240的两个申请都是NMN的申请，FDA也对此申请进行了相应的回复。
我们也看到了美国上市的NMN产品有很多，这可以从美国FDA关于结构/功能声称的申请文件中看出，如下图所示[7]。
这些信息和NDI的申请似乎有些矛盾，这是美国膳食补充剂管理法规的一个特色。依据FDA关于NDI申请的规定，成分在1994年10月15日前已经在美国市场进行了销售的，可以不用申请NDI，直接上市。如果不能确认，可以申请NDI备案。所以很多公司可能认为这个成分在1994年10月15日前已经在美国市场销售，故不用申请NDI备案。
4.功能声称
近几年，有关NMN生物学功能的研究日益增加[8,9-18]，如：改善与年龄有关的病理生理和疾病状况，明显减轻与年龄相关的生理衰退，改善细胞能量状态、神经系统、大脑认知（阿兹海默）等，并对心脏病、糖尿病等诸多疾病情况的改善显示出良好效果。整理如下表所示。
我们下载了一个美国FDA中Swanson Health Products,NMN的结构/功能申请[19]，截图如下：
翻译声称如下：
（1）NMN是NAD+的前体，对细胞健康至关重要。
（2）能量代谢。
（3）可能支持健康血糖水平和代谢功能。
但是，相关的功能声称大部分都来自动物实验，因此只能初步说明NMN具有一定的相关功效，后续仍需要进行充分验证，包括人体验证等大量工作的确认。
5.安全性与临床研究
如上面提到，安全性作为食品的重要指标，NR在全球主要国家及地区已经批准作为食品原料，其安全性已经得到了相关的证明。NMN作为一个新的原料，目前已经被日本批准作为食品原料，在其他主要国家和地区可以作为膳食补充剂原料，说明其安全性已经得到了一定的验证。但是对于人体的安全性数据还是比较少的，目前全球范围内对于NMN的临床实验很多涉及到安全性评估和其他相关功能评估。我们整理了目前全球范围内涉及到NMN的临床研究，结果如下表所示。
从上述的28个临床研究中可以看出，10个临床研究涉及到安全性。相信不久的未来，NMN的安全性数据也会有所呈现。
综上所述，β-烟酰胺单核苷酸（NMN）和烟酰胺单核苷（NR）作为NAD+的前体物质，在过去几年，NMN仅作为科研材料面向研究机构销售且价格昂贵。近几年，通过一定的生物技术，NMN在人体内的吸收及活性得以增强，并且其生产成本也有所降低。动物实验初步验证了其广泛的功效，并逐渐开始在国外的膳食补充剂领域崭露头角，但是缺乏有关人体的实验数据，其基础研究的数据还得不到全面的支撑。相信随着全球范围内临床研究实验的不断开展，将会逐渐获得来自美国、欧盟等国家政府部门的认可。中国作为NMN的原料生产主要国家，除了不断积累基础研究数据以外，NMN成为新食品原料和保健食品原料也会逐步成为现实，从而可以更好地服务中国消费者，满足广大人民对于健康美好生活的追求。
参考文献：
1.https://www.globenewswire.com/news-release/2022/07/14/2479548/0/en/Nicotinamide-Mononucleotide-NMN-Size-Share-Growth-2022-2028-Latest-Developments-Revenue-Gross-Margin-Key-Players-Market-Drivers-Challenges-Trends-Distributors-Customer-and-Forecast.html.
2.https://www.iimedia.cn/c1020/77260.html.
3.RAJMAN L,CHWALEK K,SINCLAIR D A.Therapeutic potential of NAD-boosting molecules:the in vivo evidence[J].Cell Metab,2018,27(3):529-47.
4.赵娟,张健,余志坚等.烟酰胺单核苷酸的研究及应用进展[J].食品科技,2018,43（4）：257-262.
5.俞韩啸，朱梦佳，石甜甜等.烟酰胺单核苷酸的合成与应用研究进展[J].山东化工,2022,51（8）：104-106.
6.https://www.fda.gov/food/new-dietary-ingredients-ndi-notification-process/submitted-75-day-premarket-notifications-new-dietary-ingredients.
7.https://www.regulations.gov/search?filter=Nicotinamide%20Mononucleotide.
8.Mills K F,Yoshida S,Stein L R,et al.Long‐term administration of nicotinamide mononucleotide mitigates age‐associated physiological decline in mice[J].Cell Metab,2016,24(6):795‐806.
9.Li J,Bonkowski M S,Moniot S,et al.A conserved NAD+binding pocket that regulates protein‐protein in‐teractions during aging[J].Science,2017,355(6331):1312‐1317.
10.Kiss T,Nyúl‐TóthÁ,Balasubramanian P,et al.Nicotinamide mononucleotide(NMN)supplementation promotes neurovascular rejuvenation in aged mice:transcriptional footprint of SIRT1 activation,mitochondrial protection,anti‐inflammatory,and anti‐apoptotic effects[J].GeroScience,2020,42(2):527‐546.
11.Lu L,Tang L,Wei W,et al.Nicotinamide mononucleotide improves energy activity and survival rate in an in vitro model of Parkinson’s disease[J].Exp TherMed,2014,8(3):943‐950.
12.Park J H,Long A,Owens K,et al.Nicotinamide mononucleotide inhibits post‐ischemic NAD+degradation and dramatically ameliorates brain damage following global cerebral ischemia[J].Neurobiol Dis,2016,95:102‐110.
13.Yamamoto T,Byun J,Zhai P,et al.Nicotinamide mononucleotide,an intermediate of NAD+synthesis,protects the heart from ischemia and reperfusion[J].Plos One,2014,9(6):e98972.
14.Revollo J R,Körner A,Mills K F,et al.Nampt/PBEF/Visfatin regulates insulin secretion in beta cells as a systemic NAD biosynthetic enzyme[J].Cell Metab,2007,6(5):363‐375.
15.Uddin G M,Youngson N A,Doyle B M,et al.Nicotinamide mononucleotide(NMN)supplementation ameliorates the impact of maternal obesity in mice:comparison with exercise[J].Sci Rep,2017,7(1):15063.
16.Song J,Li J,Yang F,et al.Nicotinamide mononucleotide promotes osteogenesis and reduces adipogenesis by regulating mesenchymal stromal cells via the SIRT1 pathway in aged bone marrow[J].Cell Death Dis,2019,10(5):336‐347.
17.Lin J B,Kubota S,Ban N,et al.NAMPT‐mediated NAD+biosynthesis is essential for vision in mice[J].Cell Rep,2016,17(1):69‐85.
18.Guan Y,Wang S R,Huang X Z,et al.Nicotinamide mononucleotide,an NAD+precursor,rescues age‐associated susceptibility to AKI in a sirtuin 1‐dependent manner[J].J Am Soc Nephrol,2017,28(8):2337‐2352.
19.https://www.regulations.gov/document/FDA-2021-S-0024-0665.
(中国营养保健食品协会网站发布信息为协会版权所有，所有转载请联系cnhfa@cnhfa.org.cn，转载请标明作者及来源。)
