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华大海洋发表海马降血压肽多组学研究成果
发布日期:2022-07-15  来源:华大海洋官网
   近日,华大海洋在国际学术期刊Frontiers in Marine Science上发表了海马降血压肽研究成果(图1)[1]。该研究以线纹海马(Hippocampus erectus)为实验材料,通过基因组、转录组和蛋白组等多组学技术手段,对海马降血压肽的组成类型、组织分布和含量水平进行分析,为开发以海马为原料的降血压性功能制品、保健食品和临床药物等提供理论依据。 
   
       
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图1.线纹海马降血压肽论文发表
         
  华大海洋研究院助理院长黄玉博士、博士生陈西洋(现同济大学在读,原华大海洋2017级硕士生)为论文并列第一作者,研究院院长石琼院士和深圳职业技术学院杨剑教授为共同通讯作者。本研究受深圳市科创委及大鹏新区经服局专项课题经费资助。
         
论文的主要内容简介
         
  高血压是危害人类健康的常见慢性病之一,还容易伴有心、脑、肾等器官的功能或器质性损害。现如今,高血压已发展成为全球性健康问题,尤其是高血压患者年轻化明显,使得高血压的防治工作显得越发紧要。
         
  目前,市场上常用的合成降压药有一定的毒副作用,亟需开发以生物天然产物(尤其是食品来源的产物)为媒介的可替代产品,降血压肽(antihypertensive peptides)就是其中最具有发展潜力的替代性或补充性治疗产品。
         
  降血压肽是一类由2~15个氨基酸组成的活性小肽,主要通过抑制肾素或血管紧张素转换酶(ACE)途径产生降血压功效,也可通过阻断血管紧张素II受体、Ca2+通道和抗氧化等途径发挥作用。
         
  降血压肽广泛存在于各种生物体中,前期在海马中已经发现了9条降血压肽序列,因此海马这一药食同源鱼类可以作为理想的降血压肽开发原材料。
         
  线纹海马(图2)是目前中国养殖量最大的海马品种,因具有特殊药用价值而市场需求广泛,但其具体的药用功效成分及相关作用机理尚不明确。而降血压肽在海马中的发现,可以为海马的药用价值提供支撑,并有待进一步推进海马及其加工制品的产业化应用。
         
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     图2.线纹海马[2]
         
  本研究通过分析多组学数据发现,海马的蛋白集中存在大量的降血压肽序列,大多由3-6个氨基酸组成,其中Gly-Leu-Pro(GLP)、Leu-Gly-Pro(LPG)和Val-Ser-Val(VSV)是含量最为丰富的三种三肽(图3)。这一发现与我们之前在多种鱼[3]和几种哺乳动物(如牛、小须鲸、海豚)中的结论一致[4]。
         
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图3.线纹海马中降血压肽种类及长度分布
         
  在数据分析过程中,我们注意到越长的蛋白可能拥有越多的降血压肽序列[2]。因此,本研究同时以单个蛋白中降血压肽保有数量及占比(降血压肽总长度/蛋白总长度)这两个参数来衡量某个蛋白是否富含降血压肽。结果显示,线纹海马中降血压肽含量最为丰富的蛋白主要是各类胶原蛋白(collagen)及三种胶联蛋白(titin),还有少数其它蛋白如肌凝蛋白、G蛋白偶联受体等(图4)。
         
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图4.线纹海马蛋白集的降血压肽分布
         
  其中,两个胶联蛋白(图4右上角两个TITIN)的降血压肽含量最为突出,最多的一个(HE002169)包含19种共104个降血压肽(图5),另一个(HE002161)则含有15种共78个降血压肽(图5)。而在所有49个富含降血压肽的蛋白中,胶原蛋白有19个(图4中彩色标注的COL),占比最高,但其降血压肽含量少于胶联蛋白,例如COL10A1(HE002468)、COL4A2(HE013817)、COL11A1(HE014005)分别含有43、40和40个降血压肽。
         
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图5.线纹海马中胶联蛋白含有最多的降血压肽序列
         
  随后,本研究利用转录组[2]和蛋白组[5]数据,探讨了这些富含降血压肽的蛋白主要在哪些组织样本、什么发育时期活跃转录和高表达。我们选取了7个不同发育阶段的海马胚胎、大脑组织、育儿囊和精巢等共19份组织样本进行转录组测序,数据显示,来自同一组织而不是同一发育时期的样本聚在一起,并且在孵化一天后的胚胎中,编码降血压肽的基因转录模式与其它样本存在显著差异(图6)。
         
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图6.线纹海马不同发育时期和不同组织中编码降血压肽的基因的转录模式
         
  蛋白组数据显示,雄性海马和雌性海马的蛋白表达模式也存在差异。两组样本中,共有231个差异表达蛋白,其中131个在雄性样本中高表达,且差异倍数最大的前5个蛋白中有2个是毒素肽,分别是natterin(HE017204,含有强降血压活性的“VRP”降血压肽)以及neoverrucotoxin(HE016101,一种富含“LGP”和“GPL”的类毒鲉毒素)。
         
  前期研究从其它海马和海龙中分离出9种降血压肽序列,有3种(APTL、PWTPL、PAGPRGPA)也存在于线纹海马中。其中,降血压肽PAGPRGPA就是来源于胶原蛋白,并且在雄性育儿囊中表达量很高。但是,线纹海马中没有找到其它6种降血压肽序列,表明即使是同科甚至同属的近缘物种中,由于蛋白序列的多样性造成它们所含的降血压肽种类重合度可能并不高。
         
  综上所述,本研究利用多组学技术手段,分析了线纹海马中降血压肽的种类、含量及主要蛋白来源,并揭示了不同性别、不同发育时期和不同组织类型中降血压肽的转录水平与翻译水平差异。有关结果为实际生产中如何选择合适样本来提取和纯化降血压肽提供指导,并进一步明确了线纹海马作为药食同源水产品的重要经济价值。
         
华大海洋的前期相关研究
         
  2016年,华大海洋联合中国科学院南海海洋研究所等多家单位,成功破译了虎尾海马(H.comes)的全基因组,并作为封面文章发表在Nature上[6],相关成果入选“2016年度中国海洋十大科技进展”。次年,华大海洋又再次联合发布了线纹海马的基因组[2]。
         
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华大海洋联合发表虎尾海马基因组Nature封面文章
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华大海洋联合破译线纹海马基因组
         
  随着海马组学数据的积累,华大海洋相继开展了海马活性多肽研究,并于2020年发表海马抗菌肽研究成果[5]。
         
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华大海洋发表线纹海马抗菌肽研究成果
         
  此外,华大海洋一直致力于海洋生物活性多肽挖掘工作,除海马外,已从白海豚[4]、南极磷虾[7]等海洋生物中鉴定到多种降血压肽新型序列,从弹涂鱼[8]、石斑鱼[9]、南极磷虾[7]等海洋生物中鉴定到众多抗菌肽序列,还从芋螺[10-15]、魟[16]、狮子鱼[17]中筛选到多种毒素肽序列,并发表全球首个芋螺基因组图谱[10]。这些海洋生物来源的活性多肽,为开发海洋功能制品、保健食品及药品奠定了坚实的遗传基础。
         
参考文献
         
  [1]Huang Y.et al.Frontiers in Marine Science,2022,9:863310.
         
  [2]Lin Q.et al.GigaScience,2017,6:gix030.
         
  [3]Yi Y.et al.Genomics,2019,111(3):215-221.
         
  [4]Jia K.et al.Marine Drugs,2019,17:504.
         
  [5]Chen X.et al.Marine Drugs,2020,18:30.
         
  [6]Lin Q.et al.Nature,2016,540(7633):395-399.
         
  [7]Huang Y.et al.Marine Drugs,2020,18:185.
         
  [8]Yi Y.et al.Marine Drugs,2017,15:364.
         
  [9]Wang D.et al.Marine Drugs,2019,17:503.
         
  [10]Peng C.et al.Cell Discovery,2021,7:11.
         
  [11]Peng C.et al.GigaScience,2016,5:17.
         
  [12]Huang Y.et al.Marine Drugs,2017,15:228.
         
  [13]Gao B.et al.Toxins,2017,7:214.
         
  [14]Gao B.et al.International Journal of Molecular Sciences,2018,19:3901.
         
  [15]Yao G.et al.Marine Drugs,2019,17:193.
         
  [16]Silva F.et al.Toxins,2018,10:544.
         
  [17]Xie B.et al.Genomics,2019,111(3):231-241.